Een voorschrijfcascade ontstaat wanneer een geneesmiddel een ongewenst effect veroorzaakt dat leidt tot het voorschrijven van een nieuw geneesmiddel. Dit draagt bij aan polyfarmacie en hogere zorgkosten. Wat zijn veel voorkomende voorschrijfcascades en hoe kan je deze herkennen en vermijden?

Kernboodschappen

  • Een ongewenst effect van een geneesmiddel wordt niet altijd herkend, en kan geïnterpreteerd worden als een nieuwe aandoening. Een voorschrijfcascade ontstaat wanneer het ongewenst effect van het geneesmiddel (“indexgeneesmiddel”) leidt tot het voorschrijven van een aanvullend geneesmiddel (“markergeneesmiddel”). Cascades die geassocieerd zijn met potentieel ongepast voorschrijven, noemen we problematische voorschrijfcascades.
  • Drie publicaties definieerden problematische voorschrijfcascades, we geven ze weer in Tabel 1, Tabel 2 en Tabel 3. Cascades vermeld in minstens twee van de drie tabellen zijn:
    • calciumantagonist > perifeer oedeem > diureticum
    • benzodiazepine > geheugen- en concentratiestoornissen > anti-alzheimermiddel
    • antipsychoticum > extrapiramidale symptomen > antiparkinsonmiddel
    • NSAID > bloeddrukverhoging > antihypertensivum
  • Om voorschrijfcascades te vermijden is het belangrijk om bij nieuwe symptomen te overwegen of een geneesmiddel aan de basis ligt, zeker na een recente start of dosisaanpassing (zie ook Tabel 4).
  • Commentaar van het BCFI: polyfarmacie bij de oudere en kwetsbare patiënt is een toenemend probleem, en voorschrijfcascades dragen hier voor een (klein) deel toe bij. Herkennen van problematische voorschrijfcascades, en handvaten om ze te vermijden en verhelpen, dragen bij aan veiliger medicatiegebruik. Regelmatig medicatienazicht kan helpen om voorschrijfcascades te identificeren bij een patiënt.

We bespreken achtereenvolgens:

 Situering

Een voorschrijfcascade ontstaat wanneer een geneesmiddel (indexgeneesmiddel) een ongewenst effect veroorzaakt dat vervolgens wordt behandeld met een nieuw geneesmiddel (markergeneesmiddel). De oorzaak is vaak een verkeerde interpretatie van het ongewenst effect als een nieuwe medische aandoening.

Soms wordt bewust een nieuw geneesmiddel gestart om ongewenste effecten van een geneesmiddel te voorkomen of te behandelen: bijvoorbeeld het starten van een laxativum bij chronisch gebruik van een opioïd, of van een PPI bij risicopatiënten tijdens behandeling met een NSAID.

Soms is de combinatie van het index- en markergeneesmiddel echter niet wenselijk, en kunnen er negatieve gevolgen zijn: dit zijn problematische voorschrijfcascades, het onderwerp van dit Folia-artikel. Een voorbeeld: 

ACE-inhibitor (indexgeneesmiddel) > hoest (ongewenst effect) > codeïne (markergeneesmiddel).
Deze cascade wordt als problematisch beschouwd omdat er alternatieven zijn voor de ACE-inhibitor, en omdat codeïne zelf ook ongewenste effecten kan geven en bovendien niet werkzaam is bij hoest veroorzaakt door ACE-inhibitoren.

Problematische voorschrijfcascades dragen bij aan polyfarmacie, met mogelijk nieuwe ongewenste effecten door het markergeneesmiddel, en ze kunnen leiden tot onder andere verminderde levenskwaliteit, extra verwijzingen naar andere zorgverleners, en hogere zorgkosten.

Herkennen van veelvoorkomende problematische voorschrijfcascades, en aanbevelingen voor het vermijden ervan, kunnen zorgverleners ondersteunen.

 9 klinisch relevante voorschrijfcascades bij oudere patiënten

Een internationaal expertpanel selecteerde in de publicatie van McCarthy et al (2022)1 9 klinische relevante voorschrijfcascades bij oudere patiënten die geassocieerd zijn met potentieel ongepast voorschrijven (startend van 139 cascades). Het expertpanel bestond uit geriaters, huisartsen, apothekers en verpleegkundigen uit Canada, de Verenigde Staten, Israël, België, Ierland en Italië. Tabel 1 vermeldt de 9 geselecteerde voorschrijfcascades.

 Tabel 1. Negen klinisch relevante voorschrijfcascades bij oudere patiënten volgens een expertpanel [McCarthy et al].

Index geneesmiddel Ongewenst effect Markergeneesmiddel
Cardiovasculair stelsel
Calciumantagonist Perifeer oedeem Diureticum
(Lis)diureticum Urine-incontinentie Medicatie tegen overactieve blaas
Urogenitaal stelsel
Anticholinerg middel tegen overactieve blaas Cognitieve stoornissen Cholinesterase-inhibitor of memantine
Alfa-1-blokker Orthostatische hypotensie, duizeligheid Middel bij duizeligheid (zoals betahistine, antihistaminicum)
Osteo-articulair
NSAID Bloeddrukverhoging Antihypertensivum
Zenuwstelsel
Benzodiazepine Geheugen- en concentratiestoornissen Cholinesterase-inhibitor of memantine
Benzodiazepine Paradoxale agitatie of agitatie na stoppen Antipsychoticum
Antipsychoticum Extrapiramidale symptomen Antiparkinsonmiddel
SSRI /SNRI Slapeloosheid Slaapmiddel (zoals benzodiazepine, melatonine)

 19 voorschrijfcascades met ‘sterke evidentie’

De auteurs van een systematische review (Shahid et al., 2024)2 identificeerden ambulante-praktijk-voorschrijfcascades met ‘sterke evidentie’ uit de internationale literatuur (zie “+ meer info”). Er werden 19 voorschrijfcascades behouden na analyse van 94 cascades. Tabel 2 vermeldt de 19 cascades.

“Sterke evidentie” werd gedefinieerd als (1) er zijn minimaal twee kwalitatief goede observationele onderzoeken die een significante associatie aantoonden tussen het index- en markergeneesmiddel en er zijn geen onderzoeken die een tegengesteld effect vonden, (2) het ongewenst effect wordt vermeld in de Amerikaanse bijsluiter, en (3) er is een bewezen mechanisme voor het veroorzaken van het ongewenst effect door het indexgeneesmiddel.

De cascades in Tabel 2 zijn niet altijd problematische voorschrijfcascades. Het gaat bijvoorbeeld om de cascade ‘laag gedoseerd acetylsalicylzuur > dyspepsie > PPI’. [NB BCFI: Bij gebruik van acetylsalicylzuur kan maagbescherming worden overwogen bij personen ouder dan 80 jaar of met een belangrijke comorbiditeit, met antecedenten van peptische ulcera of van ulcus met complicaties (bloeding, perforatie), voor zover het verwachte gastro-intestinale voordeel opweegt tegen de ongewenste effecten van een PPI op lange termijn (zie Repertorium 2.1.1.1.).]

Drie voorschrijfcascades overlappen met de ‘9 klinische relevante voorschrijfcascades bij oudere patiënten’ uit Tabel 1 (calciumantagonisten en oedeem, antipsychotica en extrapiramidale symptomen, en benzodiazepines en geheugen-en concentratiestoornissen).

 Tabel 2. Voorschrijfcascades met ‘sterke evidentie’ in de internationale literatuur [Sahid et al.]

Index geneesmiddel Ongewenst effect Markergeneesmiddel
Cardiovasculair stelsel
Calciumantagonist Perifeer oedeem Diureticum
ACE-inhibitor Hoest Antitussivum
ACE-inhibitor Urineweginfectie1 Nitrofurantoïne
Amiodaron Hypothyreoïdie Levothyroxine
Statine Slaapproblemen2 Slaapmiddel
Statine Lower urinary tract symptoms (LUTS)3 Urologische spasmolytica
Statine Spierpijn Kinine4, NSAID
Laaggedoseerd acetylsalicylzuur Dyspepsie PPI, H2-antihistaminicum
Gastro-intestinaal stelsel
Gastroprokineticum Extrapiramidale symptomen Antiparkinsonmiddel
Ademhalingsstelsel
Inhalatiecorticosteroïd Orale candidose Antimycoticum
Hormonaal stelsel
Glitazon (syn. thiazolidinedion) Perifeer oedeem Diureticum
Gliflozine (syn. SGLT2-inhibitor) Genitale candidose Antimycoticum
Zenuwstelsel
Benzodiazepine Geheugen- en concentratiestoornissen Anti-alzheimermiddel
Antipsychoticum Extrapiramidale symptomen Antiparkinsonmiddel
Antidepressivum Extrapiramidale symptomen Antiparkinsonmiddel
Lithium Extrapiramidale symptomen Antiparkinsonmiddel
Bepaalde anti-epileptica (fenytoïne, valproïnezuur, fenobarbital, carbamazepine, oxcarbazepine) Hypothyreoïdie5 Levothyroxine
Flunarizine6 Depressie Antidepressivum
Cholinesterase-inhibitor Urine-incontinentie Medicatie tegen overactieve blaas (anticholinergicum)

1: Urineweginfectie wordt in Kompas of Martindale niet vermeld als ongewenst effect van ACE-inhibitoren. Shahid et al. vermelden volgend mogelijk mechanisme: “ACEi may reduce GFR and urine output and consequently compromise bacterial clearance from the renal system”. Maar er is dus geen direct bewijs.
2: Slapeloosheid wordt in Martindale vermeld als zeldzaam ongewenst effect van statines. Martindale vermeldt ook dat veranderingen in slaappatronen zijn gemeld met sommige statines, maar de evidentie is tegenstrijdig.
3: LUTS zoals toegenomen mictiefrequentie of nicturie worden in Kompas of Martindale niet vermeld als ongewenste effecten van statines. Shahid et al. vermelden dat door een verlaging van het cholesterolgehalte, frequentere mictie zou kunnen optreden. Maar is dus geen direct bewijs.
4: Kinine is niet beschikbaar in België, maar wordt soms magistraal bereid. Kinine is steeds af te raden bij spierkrampen: het geringe voordeel weegt niet op tegen het risico van ernstige, soms fatale ongewenste effecten, zelfs bij therapeutische doses (zie Folia april 2018).
5: Hypothyreoïdie wordt in sommige maar niet alle SKP’s, noch in al onze bronnen vermeld als ongewenst effect van de geciteerde anti-epileptica. In het Repertorium vermelden we bij de interacties van levothyroxine (zie 5.3.1.) dat sommige anti-epileptica door enzyminductie de vrije thyroxineconcentratie kunnen verlagen, en dat het daarom nodig kan zijn om bij patiënten die levothyroxine nemen, het TSH op te volgen en zo nodig de dosis levothyroxine te verhogen.”.
6: Flunazine is niet beschikbaar in België.

 Dosisafhankelijke voorschrijfcascades

De systematische review van Adrien et al. (2023)3 ging voor 115 verschillende voorschrijfcascades na of de cascade dosisafhankelijk is, en of er in de oorspronkelijke publicatie aanbevelingen werden gegeven over hoe de cascade te verhelpen (stoppen van het indexgeneesmiddel of verlagen van de dosis ervan, of overschakelen naar een ander geneesmiddel).

De systematische review selecteerde 95 publicaties met 115 voorschrijfcascades. Een publicatie werd gepubliceerd als ze een statistische analyse bevatte die de voorschrijfcascade identificeert of bevestigt, en als de ongewenste effecten van het indexgeneesmiddel in de Samenvatting van de Kenmerken van het Product (SKP) werd bevestigd.

Intentionele combinaties (bv. een laxativum bij behandeling met een opioïd), onvoldoende onderbouwde cascades, case reports en reviews werden uitgesloten.

Voor 52 voorschrijfcascades kon ofwel informatie gevonden worden over de dosis-afhankelijkheid, ofwel werden aanbevelingen gegeven om de voorschrijfcascade te verhelpen.

  • Voor 12 cascades werd de dosisafhankelijkheid door de auteurs onderzocht en bevestigd: zie Tabel 3. Dit betekent dus dat het verminderen van de dosis van het indexgeneesmiddel zou kunnen helpen om de cascade te voorkomen of om te keren. Er waren echter tussen de studies verschillen in de methoden en in definiëring van een “hoge dosis”. Dit maakt het moeilijk om uniforme aanbevelingen te doen.
  • Veel aanbevelingen waren algemeen, zoals het verlagen van de dosering of het stoppen van het indexgeneesmiddel, zonder specifieke begeleiding over hoe dit veilig te doen. Voor 22 cascades werd aanbevolen om het indexgeneesmiddel te switchen, maar concrete alternatieven werden slechts in 3 van 52 gevallen voorgesteld. Dit beperkt de toepasbaarheid van de aanbevelingen in de klinische praktijk.
    • Switch naar ondansetron of granisetron als extrapiramidale symptomen optreden door metoclopramide.
    • Switch naar sartaan als hoest optreedt door ACE-inhibitor.
    • Switch naar betaxolol oogdruppels (of eender welk ander antiglaucoommiddel) als luchtwegobstructie optreedt met antiglaucoommiddel. [NB BCFI: bronchospasmen kunnen optreden na gebruik van oculaire bèta-blokkers. Dit risico is lager met cardioselectieve bèta-blokkers zoals betaxolol, maar niet onbestaande.]

 Tabel 3. Cascades met bevestigde dosis-afhankelijkheid [Adrien et al.].

Index geneesmiddel Ongewenst effect Markergeneesmiddel
Cardiovasculair stelsel
Calciumantagonist Perifeer oedeem Diureticum
Thiaziden en aanverwanten Jicht Geneesmiddel tegen jicht
Amiodaron Hyperthyreoïdie  Thyreostaticum 
Amiodaron Hypothyreoïdie  Schildklierhormoon
Gastro-intestinaal stelsel
Metoclopramide Extrapiramidale symptomen Antiparkinsonmiddel
Ademhalingsstelsel
Inhalatiecorticosteroïd Orale candidose Antimycoticum
Hormonaal stelsel
Corticosteroïd Hyperglykemie Antidiabeticum
Osteo-articulaire aandoeningen
NSAID Hypertensie Antihypertensivum
Zenuwstelsel
Antipsychoticum Extrapiramidale symptomen Antiparkinsonmiddel
Pregabaline Perifeer oedeem Diureticum
Gabapentine Perifeer oedeem Diureticum
Dermatologie
Acitretine Vulvo-vaginale candidose Antimycoticum

 Voorbeeldsituatie, de voorschrijfcascade calciumantagonist – diureticum

De voorschrijfcascade calciumantagonist > perifeer oedeem > diureticum kwam in elk van de besproken studies aan bod. 
Een Canadese cohortstudie4 onderzocht in een groep van oudere volwassenen (> 65 jaar) hoe vaak deze voorschrijfcascade zich voordoet en wat de gevolgen ervan zijn. 
De studie includeerde ongeveer 40 000 patiënten bij wie een calciumantagonist werd opgestart voor hypertensie. De patiënten mochten geen hartfalen hebben en nog geen diuretica gebruiken bij de start van de studie.

Bij ongeveer 1900 van de 40 000 patiënten – dus bijna 5% – kwam de voorschrijfcascade voor: bij hen werd binnen de 90 dagen na opstart van de calciumantagonist een diureticum voorgeschreven
Ernstige ongewenste events traden vaker op in de voorschrijfcascadegroep. Ernstige ongewenste events werden gedefinieerd als verwijzing naar een spoedgevallendienst of ziekenhuisopname binnen de 90 dagen na het voorschrijven van het diureticum.  Er was een toename met 21% in de voorschrijfcascadegroep (dus mét diureticum) ten opzichte van de groep zonder diureticum.

 Voorschrijfcascades voorkomen en verhelpen

Farmacotherapeutisch Kompas5 geeft, op basis van de literatuur, aanbevelingen om voorschrijfcascades te voorkomen of verhelpen: zie Tabel 4.

Om voorschrijfcascades te voorkomen is het belangrijkste advies voor voorschrijvers om bij elk nieuw symptoom te overwegen of het om een bijwerking kan gaan. Ook is het belangrijk om patiënten en/of hun naasten te informeren over mogelijke bijwerkingen, met aandacht voor het evenwicht tussen adequate voorlichting en het vermijden van angst voor bijwerkingen.

 Tabel 4. Belangrijkste aanbevelingen in de literatuur om bijwerkingen en voorschrijfcascades te voorkomen of verhelpen [Farmacotherapeutisch Kompas]

Belangrijkste advies: overweeg bij elk nieuw symptoom of dit een bijwerking kan zijn van een geneesmiddel, zeker na recente start, dosiswijziging, mogelijke interactie of een wijziging in de eliminatie van geneesmiddelen (bv. ten gevolge van een nierfunctiestoornis).
Verminder de kans op bijwerkingen door geneesmiddelen – zeker bij ouderen –  te starten met een lage dosis en deze aan te passen op basis van het klinisch beeld.
Vraag expliciet naar bijwerkingen na het starten van geneesmiddelen.
Informeer patiënten en hun naasten over bijwerkingen van geneesmiddelen en acties bij het optreden ervan (in lekentaal).
Overweeg dosisverlaging, staken of vervangen van het indexgeneesmiddel bij vermoeden van bijwerkingen; monitor of de symptomen verminderen, de patiënt verbetert.
Staak bij vermoeden van een voorschrijfcascade het markergeneesmiddel en pas het indexgeneesmiddel aan om de bijwerking te adresseren.
Communiceer redenen voor voorschrijven en medicatiewijzigingen binnen de zorgketen en leg deze vast.
Implementeer waarschuwingssignalen in elektronische patiëntsystemen voor geneesmiddelcombinaties die op problematische voorschrijfcascades kunnen duiden.
Als de voordelen van het indexgeneesmiddel opwegen tegen de nadelen, kan overwogen worden om het index- én markergeneesmiddel bewust te continueren; leg dit vast.

 Commentaren van het BCFI

Specifieke bronnen

1 McCarthy LM, Savage R, Dalton K et al. ThinkCascades: A Tool for Identifying Clinically Important Prescribing Cascades Affecting Older People. Drugs & Aging (2022) 39:829–840 (https://doi.org/10.1007/s40266-022-00964-9)
2 Shahid F, Doherty A, Wallace E et al. Prescribing cascades in ambulatory care: A structured synthesis of evidence. Pharmacotherapy 2024;44(1):87-96 (doi: 10.1002/phar.2880).
3 Adrien O, Mohammad AK, Hugtenburg JG, et al. Prescribing Cascades with Recommendations to Prevent or Reverse Them: A Systematic Review. Drugs Aging. 2023 Dec;40(12):1085-1100. doi: 10.1007/s40266-023-01072-y. Epub 2023 Oct 20. PMID: 37863868; PMCID: PMC10682291. Artikel volledig te raadplegen via https://link.springer.com/article/10.1007/s40266-023-01072-y
4 Rochon PA, Austin PC, Normand SL et al. Association of a calcium channel blocker and diuretic prescribing cascade with adverse events: A population-based cohort study. J Am Geriatr Soc. 2024 Feb;72(2):467-478. doi: 10.1111/jgs.18683. Epub 2023 Nov 27. PMID: 38009803.
5 Farmacotherapeutische Kompas. Voorschrijfcascades. Via https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/farmacologie/voorschrijfcascades